Efectorii RASSF cuplează diferite GTPaze de la subfamilii RAS la calea Hippo

Diversitate între RASSF-uri

Superfamilia RAS GTPases cuplează diferiți stimuli la căi specifice din aval prin interacțiunea cu diverși efectori care conțin domenii de asociere RAS (RA), cum ar fi proteinele din familia de domenii RA (RASSF). Deși semnalizarea RAS este adesea asociată cu proliferarea celulară, cuplarea la RASSFs a fost raportată pentru a promova apoptoza. Prin studii de legare in vitro și în celule, Dhanaraman și colab. a constatat că RASSF 1 până la 6 au interacționat cu Hippo ortholog MST1 și că RASSF 8 până la 10 au interacționat cu regulatorii p53 ASPP1 și ASPP2. Doar RASSF5 a interacționat cu HRAS și KRAS, iar RASSF1 a interacționat cu membrii subfamiliei RGK a RAS GTPaze și a inhibat localizarea nucleară a factorului de transcripție YAP receptiv la hipopotam. Această analiză sistematică a partenerilor de legare RASSF este un prim pas valoros în definirea mecanismelor moleculare prin care acești efectori RAS cuplează diferiți membri ai familiei RAS la căi pro-apoptotice.

Abstract

Micile guanozin trifosfataze (GTPaze) semnalizează superfamilia RAS prin legarea directă la mai multe proteine ​​efectoare din aval. Efectorii sunt definiți de un domeniu de asociere RAS (RA) pliat care se leagă exclusiv de RAS încărcat cu GTP (activat), dar specificul legării majorității domeniilor RA la mai mult de 160 GTPaze ale superfamiliei RAS nu a fost caracterizat. Zece proteine ​​din familia domeniului RA (RASSF) constituie cel mai mare grup de efectori înrudiți și se propune să cupleze RAS la calea pro-apoptotică Hippo. Aici, am arătat că RASSF1-6 formează complecși cu hipolog kinaza ortologă MST1, în timp ce RASSF7-10 formează oligomeri cu efectorii de reglare p53 ASPP1 și ASPP2. În plus, doar RASSF5 se leagă direct de HRAS și KRAS activate, iar RASSF nu măresc inducția apoptotică în aval de oncoproteine ​​RAS. Modelarea structurală a arătat că extinderea familiei de efectori RASSF la vertebrate a inclus substituții de aminoacizi la reziduuri cheie care direcționează specificitatea legării GTPazei. Am demonstrat că supresorul tumoral RASSF1A formează complexe cu GTPases GEM, REM1, REM2 și enigmaticul RASL12. În plus, interacțiunile dintre RASSFs și RAS GTPases au blocat localizarea nucleară a YAP1. Astfel, aceste schele simple leagă activarea diferitelor proteine ​​G mici din familia RAS la Hippo sau la reglarea p53.

READ  Monolitul misterios dispare în România - acțiune extraterestră sau farsă locală?

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *